当莉洛（黛维·切斯 Daveigh Chase 配音）和史迪奇（克里斯·桑德斯 Chris Sanders 配音）终于完成了他们的任务之后，史迪奇即将和贾巴博士（大卫·奥根·斯提尔斯 David Ogden Stiers 配音）以及普利凯利（凯文·麦克唐纳 Kevin McDonald 配音）一起返回他们的星球，然而，就在这个节骨眼上，一个名为勒罗伊（克里斯·桑德斯 Chris Sanders 配音）的邪恶试验品浮出了水面。
　　野心勃勃的汉姆斯特维尔博士（杰夫·贝内特 Jeff Bennett 配音）想要将极为危险的勒罗伊复制成为一支军队，统治整个宇宙。为了粉碎汉姆斯特维尔博士的阴谋，莉洛和史迪奇再度合作，他们所要面对的，是和往日不同的，强大而又危险的敌人。

5岁的女孩丽洛一直梦想养一只宠物狗，这天她终于得偿所愿，在姐姐的帮助下收养了一只流浪小狗，并帮他取名史迪。其实史迪并不是什么流浪狗，他是外太空的危险分子，长有六条腿，在流放中偷跑到了地球。为了隐瞒身份，史迪一直将他的另外两只脚藏起来，外表和其他的小狗一样。在朝夕相处中，史迪和丽洛慢慢建立了深厚的感情。然而此时，追捕史迪的外星人发现了史迪藏身地球，为了逼他就范，他们绑架了丽洛。为了救回好朋友，史迪决定尽力一拼！

　　剧情将回到2006年，白宫发现总统的机密文件遭到骇客入侵而召来了里昂所带领的特工团队，在搜查期间却突然停电，并遇到了丧尸袭击。另一方面，TerraSave员工克莱尔在某个国家支持难民时，从一名患有失语症的少年手中获得了一幅看似有人感染病毒的画，并以此为展开调查。
　　翌日，克莱尔为了修建福利设施的议题前往白宫，巧遇里昂并将少年的画展示给他看。尽管里昂认为白宫的丧尸事件和那幅奇怪的画有关联，克莱尔却持相反意见径自离去。两个遥远国家所爆发的丧尸事件，最终将发展成动摇国家的事态。